【藥品(pin)名稱】

通(tong)用(yong)名(ming)稱(cheng)：注射用(yong)替加環素

英文名稱：Tigecycline for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Tijiahuansu

【成份】

本品主要成份(fen)為替加環素(su)

化學名稱：(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔(shu)丁基氨基乙酰氨基)-4, 7-雙二甲氨基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫(qing)-3, 10, 12, 12a-四羥基-1, 11-二(er)氧代(dai)-2-并四(si)苯甲酰胺

化學結構式：

分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈

分子量：585.65

輔料：乳糖、鹽酸(suan)、氫氧(yang)化鈉。

【性狀】

本品(pin)為橙色凍干塊狀(zhuang)物或粉末(mo)。

【適應癥】

1. 成(cheng)人(ren)及18歲以上(shang)患者

   本品適用于18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染，包括：

   1）復雜性腹腔內感染（cIAI）——由敏感的弗勞地(di)枸(gou)櫞酸桿菌、陰溝(gou)腸桿菌、大腸

   埃希菌、產酸(suan)克雷伯菌、肺炎克(ke)雷伯(bo)菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃(huang)色葡(pu)萄球(qiu)菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球(qiu)菌族（包括咽頰炎鏈球菌(jun)、中間鏈球菌(jun)和星(xing)座鏈球菌）、脆弱(ruo)擬桿菌(jun)、多(duo)形(xing)擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜(mo)梭(suo)菌和微小消(xiao)化鏈球菌(jun)等引起的復雜性(xing)腹腔(qiang)內感(gan)染。

   2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由敏感的(de)大腸埃希菌、糞腸球(qiu)菌

   （萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮(pi)膚和皮(pi)膚軟(ruan)組織感染(ran)。

   3）社區(qu)獲(huo)得性(xing)細(xi)菌性(xing)肺炎——由敏感的肺(fei)炎鏈球菌 (青(qing)霉(mei)素敏(min)感菌(jun)株)，包(bao)括伴發菌(jun)血癥(zheng)者、流感嗜血桿菌(jun)和嗜肺軍團菌(jun)等引起的社區(qu)獲得(de)性(xing)細菌(jun)性(xing)肺炎。

2. 8歲以上兒童患者

   由于(yu)在成(cheng)年患者的(de)研究中觀(guan)察到接受替加環(huan)素治療者的(de)死亡率增加，未進一步評價兒童應用替加環(huan)素的(de)療效(xiao)與安全性，因(yin)此，不推薦(jian)18歲以下(xia)兒童使用。

   對于無其他藥物可用的(de)感染，經有(you)經驗的(de)感染科醫生或(huo)臨床(chuang)醫生討(tao)論(lun)后，本品適(shi)用于治(zhi)療8歲及以上兒童患者在下(xia)列情(qing)況下(xia)由特定細菌的敏(min)感菌株(zhu)所致感染，包括(kuo)：

1. 復(fu)雜(za)性腹腔(qiang)內感(gan)染（cIAI）——由敏感的弗勞(lao)地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大(da)腸

   埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹(fu)腔內感染(ran)。

2. 復(fu)雜性(xing)皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組(zu)織(zhi)感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌（萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復(fu)雜(za)性皮膚(fu)和皮膚(fu)軟(ruan)組(zu)織感染。

   用藥限(xian)制

   僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

   替(ti)加(jia)環素(su)不適用于(yu)治療(liao)糖尿(niao)病足感染。在(zai)一項臨(lin)床研究中未能證(zheng)實替(ti)加(jia)環素(su)治療(liao)糖尿(niao)病足感染的(de)非(fei)劣(lie)效性(xing)。

   替(ti)加環素不適(shi)用(yong)于治療(liao)醫院獲得性(xing)或(huo)呼吸機(ji)相關(guan)性(xing)肺炎(yan)。在一項對(dui)照臨床研(yan)究中(zhong)，替(ti)加環素治療(liao)患者(zhe)死亡率增(zeng)加和療(liao)效降低。

   由于在成年患者的研究中(zhong)觀察到接受替加環素(su)治療者的死亡(wang)率(lv)增加，因(yin)此未進一步(bu)評價兒童應用替加環素(su)的療效(xiao)與(yu)安全性(xing)。鑒于臨床經(jing)驗十分有限，對于8歲(sui)及以上兒童(tong)患者，替加(jia)環素僅限于治(zhi)療其它(ta)抗生(sheng)(sheng)素不(bu)適(shi)用的復(fu)雜感(gan)染，并需經(jing)過有經(jing)驗的臨(lin)床醫生(sheng)(sheng)討論后方可使用。

   為(wei)(wei)了分離、鑒(jian)定病(bing)原菌并明確其對替加環素(su)的(de)敏感性，應該留取合適標本進行(xing)細菌學檢(jian)測。在尚未獲(huo)知這些試(shi)驗結果(guo)之前，可采用本品作為(wei)(wei)經驗性單藥治療(liao)。

   為了減少耐藥(yao)細(xi)菌(jun)(jun)(jun)的出現并維持本品及(ji)其(qi)他抗菌(jun)(jun)(jun)藥(yao)物的有效性(xing)，本品應該(gai)僅(jin)用于治療確診或高度懷(huai)疑(yi)細(xi)菌(jun)(jun)(jun)所致的感(gan)(gan)染。一旦獲知培(pei)養及(ji)藥(yao)敏(min)試驗結果，應該(gai)據之(zhi)選擇或調(diao)整抗菌(jun)(jun)(jun)藥(yao)物治療。缺乏此類資(zi)料(liao)時，可根據當(dang)地流行病學和敏(min)感(gan)(gan)性(xing)模式選用經(jing)驗性(xing)治療藥(yao)物。

   【規格】

   50mg

   【用(yong)法用(yong)量】

   1、劑量和用法(fa)

   1）成人用藥

   靜(jing)脈滴注(zhu)，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每(mei)12小時(shi)50mg。替加環(huan)素的(de)靜脈滴注時(shi)間(jian)應該每12小(xiao)時給藥一次，每次約30~60分(fen)鐘。

   替加環(huan)素用于治療復(fu)雜性皮膚(fu)和皮膚(fu)軟(ruan)組織感染(ran)或復(fu)雜性腹腔內感染(ran)的推薦療程為5~14天，治療社區獲得性細菌性肺炎(yan)的推(tui)薦(jian)療程(cheng)為7～14天。治(zhi)療(liao)療(liao)程應該根據感染的嚴重(zhong)程度及(ji)部位、患者(zhe)的臨床和細菌(jun)學進(jin)展情(qing)況而定。

   輕至(zhi)中度肝功能損害（Child Pugh分級A和(he)B級(ji)）患(huan)者無需(xu)調整劑(ji)量。根據(ju)重度肝功能損害患(huan)者包括(kuo)兒童（Child Pugh分級C級）的藥代動(dong)力學特征，替加環素的劑量應降(jiang)低(di)50%。成人調整為起始(shi)劑量100mg，然后維持劑量降低為(wei)每12小(xiao)時25mg。重(zhong)度肝功能(neng)損(sun)害患者（Child Pugh分級(ji)C級）應謹慎用藥(yao)并監測治療(liao)反應。

   腎功(gong)能損害或(huo)接受血(xue)液透析患者無需對替(ti)加(jia)環素進行(xing)劑量調整。

   2）兒童用藥

   8歲及以上兒童患者：

   替(ti)加(jia)環素僅限(xian)于治療(liao)其(qi)它抗生(sheng)素不適(shi)用(yong)的(de)復雜(za)感染，并需(xu)經(jing)過有經(jing)驗的(de)臨床醫生(sheng)討論后方可使用(yong)，建議(yi)參(can)考(kao)以下劑(ji)量：

• 8～11歲兒童(tong)患(huan)者應每12小時靜脈輸注1.2 mg/kg替加環素(su)，最大劑量為每12小時輸(shu)注50 mg替加環素。療程5～14天。

• 12～17歲(sui)兒童(tong)患者(zhe)應每(mei)12小時(shi)輸注50 mg替加環(huan)素。療程(cheng)5～14天。

  推薦的兒童劑量是基于藥(yao)代動(dong)力(li)學研(yan)究中觀(guan)察到的暴(bao)露(lu)量，該(gai)研(yan)究中納(na)入了少量兒童患者。在兒童患者中，替加(jia)環素輸注時間(jian)至(zhi)少60分鐘(zhong)。

  8歲以(yi)下兒童：

  尚未建立8歲以下兒童使(shi)用(yong)替(ti)加環素的安全性和(he)有效性，目前缺乏數據。由于本品會造(zao)成牙(ya)齒變色(se)，8歲以下兒童禁用(yong)替加環素。

  2、藥(yao)品配制與處理(li)

  本品每瓶應該(gai)以(yi)5.3ml 0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或者乳酸林格氏注射液進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量(liang)6%，因此5ml的配制溶液(ye)相當(dang)于50mg藥物。）輕晃(huang)藥瓶(ping)直至藥物溶(rong)解(jie)。復溶溶液必須轉移并(bing)進一步稀釋(shi)，以(yi)供靜(jing)脈(mo)輸注。從(cong)藥瓶中(zhong)抽取5ml溶液(ye)加入(ru)含100ml液(ye)體的靜脈輸(shu)液(ye)袋中(zhong)（100mg劑(ji)量配制2瓶，50mg劑量配(pei)制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高(gao)濃度應為1mg/ml。配制的溶液顏色(se)(se)應呈黃色(se)(se)至橙色(se)(se)，如果不(bu)是，應將(jiang)此溶液丟棄。注射用藥(yao)物在(zai)給藥(yao)之前應該肉眼檢查是否存在(zai)不(bu)溶性微粒和變(bian)色(se)(se)（如綠色(se)(se)或黑色(se)(se)）。本品(pin)復溶后可在(zai)室溫（不(bu)超過25oC）下貯藏達(da)24小時(shi)（包括在(zai)本品小瓶包裝中貯藏達6小時后在靜(jing)脈輸液袋(dai)袋(dai)中貯藏可達18小(xiao)時）。一旦(dan)復溶后貯藏(zang)溫(wen)度超過25oC，替加環素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉(na)注射(she)液或5%葡萄糖(tang)注射(she)液復溶(rong)后應立即轉移至靜(jing)脈(mo)輸(shu)液袋，在2~8℃冷藏條(tiao)件(jian)下可貯藏48小時(shi)。

  本品可(ke)通過專用輸液管或Y型管(guan)靜(jing)脈給藥(yao)。如果同一輸(shu)(shu)液管(guan)連(lian)續用(yong)于(yu)輸(shu)(shu)注多種(zhong)藥(yao)物，應(ying)該在輸(shu)(shu)注本品前后應(ying)用(yong)0.9%氯化鈉(na)注射液(ye)或5%葡萄(tao)糖注(zhu)射液沖(chong)洗(xi)管線(xian)。經共用管線(xian)給藥應該使用與(yu)替加環素及(ji)其它任何藥物相(xiang)容的注(zhu)射溶液。

  3、相(xiang)容性

  相容的靜脈(mo)輸注溶(rong)液包括0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和(he)乳酸林格(ge)氏(shi)注射液。

  當使用0.9%氯化鈉注射液或(huo)5%葡萄糖注射液通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴(ba)坦（EDTA制(zhi)劑）、氯(lv)化鉀、異丙酚、鹽(yan)酸雷尼(ni)替丁、茶堿和妥布霉(mei)素。

  4、不相(xiang)容性

  下(xia)列藥物(wu)不(bu)應通過同一(yi)Y型管(guan)與(yu)替加環(huan)素同時(shi)給藥：兩性霉素B、兩性霉素(su)B脂質體復合物、地西泮、艾美拉唑和(he)奧(ao)美拉唑。

  【不良反應】

  1、以(yi)下(xia)嚴(yan)重不(bu)良反應在此說明書的其(qi)它部分(fen)進行論述

• 全因死亡率(lv)，見警示語和【注意事項】。

• 在(zai)醫院獲得性(xing)肺(fei)炎中(zhong)的死亡(wang)率不(bu)均衡和較低(di)治愈(yu)率，見【注意事項】。

• 過敏反應，見【注意(yi)事項】。

• 肝臟不良反應，見【注意事(shi)項(xiang)】。

• 胰腺炎(yan)，見【注(zhu)意事項】。

  2、臨床試驗(yan)經驗(yan)

  由(you)于臨(lin)(lin)床研究(jiu)是在各種條件(jian)下進行的，一種藥物(wu)(wu)臨(lin)(lin)床研究(jiu)所(suo)觀察(cha)到(dao)的不(bu)良反應發生率(lv)不(bu)能直接與另(ling)一種藥物(wu)(wu)臨床研究所觀察到的(de)不良(liang)反應發(fa)生率進行比較，而且也(ye)不能反映實際的(de)不良(liang)反應發(fa)生率。

  在多個臨床(chuang)研究中(zhong)，共有2514例患者接受了(le)替(ti)加環素治(zhi)療，其(qi)中7%患(huan)者因治療中出現不(bu)良反應而中止替加環素治療，而所(suo)有對照組患者(zhe)中6%因治療中出現不良反應而中止(zhi)治療。表1所列為治愈訪(fang)視過程(cheng)中，臨床研(yan)究接受治療的(de)患(huan)者中的(de)發(fa)生率≥2%的(de)不良反應的(de)發生率。

  表1.治愈訪視過程中，臨床研(yan)究接(jie)受治療(liao)的(de)患者中不(bu)良(liang)反應的(de)發生率(%) (≥2%)

1. 萬古霉素/氨(an)曲南、亞胺培南/西司他丁、左(zuo)氧氟(fu)沙星和(he)利奈唑(zuo)胺(an)。

2. 替加環素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期(qi)后(hou)，而對照組(zu)患(huan)者更常見于治療中。

   對全部13個設有(you)對照組的III期(qi)和IV期臨床研究進(jin)行分析，接受(shou)替加環素(su)治療的受(shou)試者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照(zhao)抗(kang)生(sheng)素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的匯總(zong)分(fen)析中，基(ji)于按研究權重分(fen)層的隨機效應模型，替加環(huan)素和(he)對照藥(yao)物之間校正后的全因死(si)亡(wang)率風險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見表2）。導致這種不平衡的原因(yin)未明，一(yi)般而言，死亡是(shi)感染惡(e)化、感染并發(fa)癥或基(ji)礎(chu)疾病惡(e)化的結果。

CAP = 社區(qu)獲得性肺炎；cIAI =復雜性(xing)腹腔(qiang)內(nei)感染(ran)；cSSSI =復(fu)雜性皮膚和(he)皮膚軟組織(zhi)感染； HAP =醫院獲得性肺炎(yan)；VAP = 呼吸(xi)機(ji)相關性肺炎；RP=耐(nai)藥(yao)菌；DFI=糖尿病足(zu)感(gan)染。

^*替加環素治療組和(he)對照藥(yao)治療組中(zhong)受試(shi)者死亡百分比的差異。采用(yong)不伴(ban)有連續性校正的正態近似(si)法計算各種感染類型的95%CI。

^** 校正(zheng)的(de)總體(ti)（基于(yu)按(an)研(yan)究(jiu)權(quan)重(zhong)分(fen)層(ceng)的(de)隨機效應模型）風險差異及相應95%CI。

^a 這些為醫(yi)院(yuan)獲(huo)得性肺(fei)炎（HAP）人群中的亞組(zu)。

注：臨床試驗包括(kuo)300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和(he)313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西林耐藥金黃色葡(pu)萄球菌（MRSA）或萬古霉素(su)耐藥腸(chang)球(qiu)菌(jun)（VRE）感染受(shou)試者中進(jin)行的革(ge)蘭氏陽(yang)性耐藥菌試驗】和319（伴(ban)或不伴(ban)骨髓炎的糖尿(niao)病足感染）。

在(zai)獲(huo)批(pi)適應癥cSSSI、cIAI和CABP中進行的所有研(yan)(yan)究(jiu)（包括(kuo)上市后研(yan)(yan)究(jiu)一項cSSSI研究，兩項cIAI研究）的(de)死亡率分析(xi)顯示，替加(jia)環素組和對照藥組的(de)校正后死亡率分別為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究(jiu)權重(zhong)分層(ceng)的校正后死亡率風險差異(yi)為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

在對照臨床研究中，替加環素治療組患(huan)者(zhe)感染相關嚴重不良反應的發生率(lv)較對照組高，分別為(wei)7.1%和5.3%。替(ti)加環素(su)治療組膿毒癥(zheng)/膿毒性休克嚴重不良反應的發生(sheng)率較對照(zhao)組高，分別為2.2%和1.1%。因為治療組間此亞組患者(zhe)存在基線差異(yi)，所以(yi)結果與(yu)治療的關系不能明確。

接受(shou)替加環素治療(liao)(liao)的(de)患者在(zai)治療(liao)(liao)后報告的(de)AST和ALT異常(chang)頻率高于(yu)對照(zhao)藥(yao)物治療的患者（更常(chang)發(fa)生在(zai)治療期間）。

最常見不良反應為惡心、嘔吐，通常發生于治療的第1～2天。大(da)多數與替加環素和對照藥物相關的惡心(xin)及嘔(ou)吐的嚴重程度為(wei)輕至(zhi)中度。替加環素治療組患者惡心(xin)的發生率為(wei)26%（輕度占17%，中度占(zhan)8%，重度占1%），嘔吐(tu)的發生率為18%（輕(qing)度占11%，中(zhong)度占6% ，重度占(zhan)1%）。

復雜(za)性皮(pi)(pi)膚和皮(pi)(pi)膚軟組織感染(ran)（cSSSI）患者中，替加環素(su)(su)治(zhi)療組和萬古霉素(su)(su)/氨曲南(nan)治療組惡心(xin)的發生率分別為 35%和(he) 9 %，嘔吐的發生率(lv)分別為20%和4%。復雜性腹(fu)腔內感染（cIAI）患者中，替(ti)加環素治療組(zu)和亞胺培南/西司他丁治療組惡(e)心的發生(sheng)率分別為25% 和21%，嘔吐(tu)的發生率分(fen)別為20%和15%。社區獲得性(xing)細(xi)菌性(xing)肺(fei)炎（CABP）患者中，替加環素治療組和左氧氟(fu)沙星治療組惡心的發生(sheng)率(lv)分(fen)別(bie)為24% 和8%，嘔吐的發生率(lv)分別為16%和6%。

替(ti)加環素治療組與中止治療相關(guan)的最常見原(yuan)因為(wei)惡心（1.6%）和嘔(ou)吐（1.3%）。對照組與中止治療相關(guan)的(de)最常見(jian)不良事件(jian)為(wei)惡心（<1%）。

部(bu)分不良反應描述

抗生(sheng)素(su)類效應：

偽膜性結腸(chang)炎，嚴重程(cheng)度可以為輕度至威(wei)脅生命。

非敏感(gan)性微生物過度(du)生長(chang)，包括真菌。

四環素類效應：

甘氨酰環(huan)(huan)素(su)類(lei)(lei)抗(kang)生素(su)在(zai)結構上與四環(huan)(huan)素(su)類(lei)(lei)抗(kang)生素(su)相似。四環(huan)(huan)素(su)類(lei)(lei)不良反應可能包括光敏感、假性腦瘤、胰腺炎和(he)抗(kang)合成代謝作(zuo)用(yong)，導致(zhi)BUN升高、氮質血(xue)癥、酸中毒和高磷(lin)血(xue)癥。

如果在牙(ya)(ya)齒發育期間使用替(ti)加環素，可能導致(zhi)永久性牙(ya)(ya)齒變色(se)。

下列(lie)不良(liang)反應(ying)在(zai)接受替加(jia)環素治療的(de)臨床(chuang)試驗(yan)患者中有報(bao)道（<2%）：

全身性不良(liang)事件： 注射(she)部位炎癥，注射(she)部位疼(teng)痛，注(zhu)射部位反應(ying)(ying)，膿毒性休(xiu)克(ke)，過敏反應(ying)(ying)，寒戰，注(zhu)射部位水腫，注(zhu)射部位靜脈炎(yan)

心血管系(xi)統： 血栓性(xing)靜脈炎(yan)

消化系統： 厭食，黃疸，大便異常

代謝/營養系(xi)統： 肌酐水平升高(gao)，低(di)鈣(gai)血(xue)癥，低(di)血(xue)糖癥

特(te)殊感覺(jue)： 味覺倒(dao)錯(cuo)

血液淋巴(ba)系統： 活化(hua)部分凝(ning)血(xue)活酶時(shi)間（aPTT）延(yan)長，凝血(xue)酶(mei)原時間（PT）延長，嗜酸性(xing)粒細胞(bao)增多(duo)，國際標(biao)準化比率（INR）升高，血小板減少(shao)

皮(pi)膚及其附屬結構：瘙(sao)癢(yang)

泌(mi)尿生殖系統： 陰道念珠菌病(bing)，陰道炎，白帶過多

3、上市后(hou)經驗

下述為替加環素上市(shi)后使用過程中出現的(de)不(bu)良反應，由于這些不(bu)良反應屬于自發(fa)性報(bao)告，而(er)且(qie)人(ren)群數量難以(yi)確(que)定，所以(yi)不(bu)太可能可靠地評估它們的(de)發(fa)生率，或(huo)者建立與藥物暴露(lu)的(de)因果關(guan)系。

• 過敏反應

• 急性胰腺炎

• 肝臟膽汁瘀積和黃疸(dan)

• 嚴重(zhong)皮膚反(fan)應，包(bao)括Stevens-Johnson綜合征

• 糖尿病(bing)和非糖尿病(bing)患者的癥狀性低血糖

  4、不良反應列表

  下面列表(biao)顯示使(shi)用替加環素時報告(gao)的不良反應，包括臨床試驗(yan)和上市(shi)后經驗(yan)。

系(xi)統器官分類(lei)	極為常見 ≥ 1/10	常(chang)見 ≥ 1/100且< 1/10	不(bu)常見 ≥ 1/1,000且< 1/100	頻率未知 （無法從(cong)現(xian)有數據(ju)估算）
感(gan)染(ran)和侵染(ran)		敗血癥/感染性休克、肺炎、膿腫、感染
血液和淋巴(ba)系(xi)統疾(ji)病		活化部分凝血(xue)活酶時間（aPTT）延長(chang)、凝(ning)血酶原時(shi)間（PT）延長	血小板減少癥(zheng)、國際標(biao)準化比值(zhi)（INR）升高	低纖維(wei)蛋(dan)白(bai)原血癥
免疫系(xi)統異常				過敏/過敏樣反應*
代謝疾病和營養失調		低血(xue)糖、低蛋(dan)白血(xue)癥
神經(jing)系統疾病		眩暈
血管疾病		靜脈炎(yan)	血栓性(xing)靜脈炎
胃腸(chang)道疾(ji)病	惡心、嘔(ou)吐(tu)、腹瀉	腹痛、消化不(bu)良、厭(yan)食	急(ji)性(xing)胰腺(xian)炎(yan)
肝膽疾病		血清天冬氨(an)酸(suan)轉氨(an)酶（AST）升(sheng)高、血清丙(bing)氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、高膽紅素血(xue)癥(zheng)	黃疸、肝損傷，大(da)部分為膽汁阻塞性(xing)	肝功能衰竭*
皮膚和皮下(xia)組織疾病		瘙癢(yang)、皮疹		嚴重皮(pi)膚反(fan)應，包(bao)括Stevens-Johnson綜合(he)征(zheng)*
全身異常和給藥部位反應		愈合能力下降、注射部位(wei)反應(ying)、頭(tou)痛	注(zhu)(zhu)射部(bu)位炎(yan)(yan)癥(zheng)反應、注(zhu)(zhu)射部(bu)位疼(teng)痛(tong)、注(zhu)(zhu)射部(bu)位水腫、注(zhu)(zhu)射部(bu)位靜脈炎(yan)(yan)
實驗室檢(jian)查		血(xue)清淀粉酶升(sheng)高(gao)、血(xue)尿素氮（BUN）升高(gao)
*上市后(hou)發現的ADR

5、兒童人群(qun)

從(cong)兩項(xiang)藥代動力(li)學（PK）研(yan)究(jiu)(jiu)獲得的安全(quan)性數據非常有限(xian)。在這兩項研(yan)究(jiu)(jiu)中，替加環素組沒有觀察(cha)到(dao)新的或(huo)非預(yu)期安全(quan)問題(ti)。

一項開放性、劑量遞增、單劑量PK研究在25名最近從(cong)感染中(zhong)康復的8至16歲兒童(tong)中研究了替加環素的安全性。在這25名受試者中，替加環素的不良反應特性與在成人(ren)中的大體一致。

另(ling)外一項開放性、劑(ji)量遞增、多劑(ji)量PK研(yan)究在58名8至11歲兒童（15名患(huan)有(you)cSSSI、24名患(huan)有cIAI及(ji)19名(ming)患有(you)社(she)區獲得性肺(fei)炎）中研(yan)究了(le)替加環素的安(an)全性。在這(zhe)58名受(shou)試者(zhe)中(zhong)，替加環素的不(bu)良反應(ying)特(te)性(xing)與在成人(ren)中(zhong)的大(da)體(ti)一致，但惡心（48.3%）、嘔(ou)吐（46.6%）和血清脂肪酶升(sheng)高（6.9%）在兒童(tong)中(zhong)比在成(cheng)人(ren)中(zhong)更(geng)常(chang)見。

疑似不(bu)良反(fan)應的報(bao)告

藥物(wu)批準后報(bao)告(gao)疑似不良(liang)反應很重要(yao)。這樣(yang)能繼續監測藥物(wu)的益處/風險平衡。

【禁忌】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥(yao)物(wu)反(fan)應包括過敏反(fan)應。

對四環素類抗生素過敏(min)(min)的患者可能對替(ti)加(jia)環素過敏(min)(min)。

本品禁用(yong)于已明(ming)確對牛(niu)乳過(guo)敏的患者。

【注意(yi)事項】

1. 警告

   1）全因死亡率

   III期和IV期臨(lin)床研(yan)究的薈(hui)萃分析發現，與對(dui)照藥組相比(bi)，替加環素組受試(shi)者全因死(si)亡率(lv)升(sheng)高。在全部13個設有(you)對照組的III期和IV期(qi)臨床研究中，接(jie)受替加(jia)環素(su)治療的受試者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0% (110/3646)。在對這些研究的(de)匯合(he)分析中，基于按(an)研究權重(zhong)分層的(de)隨機效應模型，替(ti)加環素和對照藥物(wu)之(zhi)間(jian)校正后(hou)的(de)全因死亡率風險差異(yi)為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在(zai)獲批適應癥（cSSSI、cIAI和CABP）中進(jin)行的所有研究(jiu)（包(bao)括上(shang)市后研究(jiu)）的死亡率(lv)分析(xi)顯示，替加環素組和對照藥組的校正后死亡率分別(bie)為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研(yan)究權(quan)重分層(ceng)的校正后(hou)死(si)亡率風險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

   導致(zhi)這(zhe)(zhe)一(yi)死亡率差異(yi)的原因(yin)不明(ming)。選擇(ze)治療藥物時應考慮到(dao)這(zhe)(zhe)種(zhong)全(quan)因(yin)死亡率的升高。總體(ti)而言，死亡是(shi)由(you)于感(gan)染(ran)惡化、感(gan)染(ran)并(bing)發癥(zheng)或基礎合(he)并(bing)癥(zheng)所致(zhi)。只有當沒有合(he)適(shi)的替(ti)代(dai)療法時，替(ti)加(jia)環素應該繼續用(yong)于臨床（見警示語、【適(shi)應癥(zheng)】、【用(yong)法用(yong)量】、【注意(yi)事項(xiang)】及【不良反應】）。

   在(zai)復雜性(xing)皮膚和軟(ruan)組織感染（cSSSI）、復雜性(xing)腹腔(qiang)內(nei)感染(ran)（cIAI）、糖尿病足感染、醫(yi)院獲得性肺炎臨床研究以(yi)及(ji)耐藥(yao)性病原體(ti)研究中，觀察到(dao)接受替加環素(su)治(zhi)療的(de)患(huan)者的(de)死亡率在數值(zhi)上高(gao)于對照治(zhi)療。這(zhe)些結果的(de)原因(yin)仍然未知，但不能排除(chu)療效(xiao)和(he)安全性比對照藥(yao)物(wu)差。

   在醫院獲(huo)得性肺(fei)炎中的死亡(wang)率不均衡(heng)和較低治愈率

   一項(xiang)醫院獲得性肺(fei)炎（包括呼吸機相關性肺炎）患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)的(de)研(yan)究(jiu)未能證(zheng)明替(ti)加環素(su)的(de)有效性(xing)。該(gai)研(yan)究(jiu)中，患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)被隨機(ji)分配進入(ru)替(ti)加環素(su)組（首(shou)劑100mg，然后(hou)每12小時50mg）或對照(zhao)藥(yao)組(zu)。此外，患(huan)者被允(yun)許(xu)接(jie)受(shou)特(te)定的(de)輔助療(liao)法。接(jie)受(shou)替加環素治(zhi)療(liao)的(de)呼吸機(ji)相(xiang)(xiang)關性肺炎患(huan)者亞組(zu)與對照(zhao)藥(yao)組(zu)相(xiang)(xiang)比，治(zhi)愈率(lv)較(jiao)低(di)（臨(lin)床可評價人群47.9%比70.1%）。

   在這項研究中，接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者死(si)亡率較(jiao)高（25/131 【19.1%】 比(bi)15/122 【12.3%】）。特別是(shi)呼吸機(ji)相關(guan)性肺炎及基線(xian)有菌血癥(zheng)的患者接受替加環素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。

   2）過敏反應

   幾乎所有的(de)抗菌藥物（包(bao)括(kuo)替加(jia)(jia)環(huan)素(su)）都曾(ceng)報道有過(guo)敏(min)反應，并且可(ke)危(wei)及生(sheng)命。替加(jia)(jia)環(huan)素(su)在結構上(shang)與四環(huan)素(su)類抗生(sheng)素(su)相似，因此，四環(huan)素(su)類抗生(sheng)素(su)過(guo)敏(min)的(de)患者應避免(mian)使(shi)用替加(jia)(jia)環(huan)素(su)。

   3）肝臟反應

   在接受替加環素治療的患者(zhe)中報告肝臟損傷(shang)病例(li)，主要為(wei)膽汁(zhi)淤積(ji)性，包括(kuo)一些致死(si)性(xing)肝(gan)功能衰(shuai)竭病(bing)例。在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發(fa)生嚴(yan)重的(de)肝功能障礙(ai)和肝衰(shuai)竭(jie)的個(ge)案報道(dao)。其(qi)中的(de)一些患者(zhe)還接受了多種并用藥品。盡管替加環素治療(liao)患者(zhe)中發(fa)生的(de)肝功(gong)能衰竭可能是(shi)由于(yu)基礎病(bing)癥或伴隨藥物，但仍應(ying)該(gai)考慮(lv)替加(jia)環素(su)在這些事(shi)件中的可能作用。應監測接受替加(jia)環素治療(liao)(liao)的肝功能(neng)(neng)檢查異常的患者，防止肝功能(neng)(neng)繼續(xu)惡化(hua)并評價替加(jia)環素治療(liao)(liao)的風險和利益(yi)。肝功能(neng)(neng)障礙可能(neng)(neng)在停藥(yao)后(hou)發生。

   4）胰腺炎

   已有與替加(jia)環素(su)給藥相關的(de)急性胰腺(xian)炎(yan)，包括致(zhi)死(si)性病例(li)的(de)報道。對服(fu)用替加(jia)環素(su)并出現提(ti)示(shi)急性胰腺(xian)炎(yan)的(de)臨床癥狀、指(zhi)(zhi)征(zheng)或實(shi)驗室檢測指(zhi)(zhi)標異常的(de)患(huan)者需考慮診斷為急性胰腺(xian)炎(yan)。絕大(da)多數報告的病例在至少(shao)治(zhi)療1周后發生(sheng)。在無已知胰腺(xian)炎危(wei)險因素(su)的患(huan)者中已有相關病例(li)報導。患(huan)者通常(chang)在停(ting)用替加環素(su)后癥狀改(gai)善。對(dui)懷疑(yi)出現(xian)胰腺(xian)炎的患(huan)者應(ying)考慮(lv)停(ting)止(zhi)替加環素(su)治療。

   5）胎兒(er)損害(hai)

   妊娠婦女應(ying)(ying)用本品時可導(dao)致(zhi)胎(tai)兒(er)受到(dao)傷害(hai)。如果患者在應(ying)(ying)用替加(jia)環素期間妊娠，應(ying)(ying)該(gai)告知患者其對胎(tai)兒(er)的(de)潛在危害(hai)。動(dong)物研究(jiu)結果提示，替加(jia)環素可透過胎(tai)盤在胎(tai)兒(er)組織中被(bei)發現。替加(jia)環素可致(zhi)胎(tai)鼠(shu)和胎(tai)兔體(ti)重減輕（合并相應(ying)(ying)的(de)骨化延遲）、家兔死胎(tai)。

   6）牙齒變色

   在大鼠中進行的替加環素研究顯示骨變(bian)色(se)。在牙(ya)齒發育期(qi)間（妊娠(shen)后半期(qi)、嬰兒(er)期(qi)以及(ji)8歲(sui)以(yi)下(xia)兒童期(qi)）使用(yong)本品可導致牙齒永久性變色（黃(huang)色-灰(hui)色-棕色(se)）。大鼠研究(jiu)結果顯示替加環素可致(zhi)骨骼變色(se)。因此，在牙齒發育期間(jian)，除(chu)非其(qi)它藥(yao)物(wu)無效(xiao)或(huo)禁忌使(shi)用(yong)，否則不應使(shi)用(yong)本品。

   7）艱難梭菌(jun)相關性腹(fu)瀉(xie)

   幾(ji)乎(hu)所有的抗生素使用中均有發生艱(jian)難(nan)梭菌相(xiang)關性腹(fu)瀉（CDAD）的報道(dao)，包括替加環素。嚴(yan)重(zhong)程度從輕度腹(fu)瀉到致死性(xing)結腸(chang)炎。抗生(sheng)素治療會改變腸(chang)道(dao)正常(chang)菌群，導致艱難梭菌的過度繁殖。

   艱難(nan)梭(suo)菌產(chan)生毒素A和B，這些毒素導致了CDAD的發(fa)生(sheng)(sheng)發(fa)展。艱難梭菌高(gao)產毒菌株導致發(fa)病率(lv)和(he)病死率(lv)的升(sheng)高(gao)，用抗生(sheng)(sheng)素治療這些(xie)感染常常難以治愈，故可能需要(yao)接受結腸(chang)切除術(shu)。在接受抗生(sheng)(sheng)素治療后發(fa)生(sheng)(sheng)腹瀉的患者，應該考(kao)慮(lv)有CDAD的可(ke)能(neng)。因有報道CDAD發生在抗生素使用后兩個多月，故應(ying)仔細了解病史。

   如(ru)果懷疑(yi)或確診(zhen)是CDAD，正在(zai)使用(yong)的但(dan)不能直(zhi)接抑制艱難梭(suo)菌(jun)的抗(kang)生素(su)要停用(yong)。根據(ju)臨(lin)床指征，適當(dang)地補充液體(ti)、電解質和蛋白質，使用(yong)抗(kang)生素(su)治療艱難梭(suo)菌(jun)并且進行外科(ke)評估。

   2、一般注意事項

   1）腸穿孔患者出(chu)現膿(nong)毒癥/膿毒性休(xiu)克

   應(ying)避免單用本品治療繼發(fa)于臨床表(biao)現明顯的腸穿孔的復(fu)雜性腹腔內(nei)感染（cIAI）。在cIAI III 期和 IV 期的(de)臨床研究(jiu)中（n=2775），1382 名接受替加環(huan)素治療的受試者中有 140 名(ming)出現腸(chang)穿(chuan)孔，同時在 1393 名接受對照藥物治療的受試者中有(you) 142 名出現(xian)腸穿孔。在這些患者中，140 名接受替加環素治(zhi)療患者中有 8 名發生膿(nong)毒(du)癥/膿毒性(xing)休克，同時在 142 名接受(shou)對照藥物治療的(de)受(shou)試者中有 8 名發生膿毒(du)癥(zheng)/膿毒(du)性休克。此(ci)結果與(yu)治(zhi)療(liao)的關系尚未(wei)確證。

   2）四環素類藥(yao)物不(bu)良反應

   替加環素(su)在結(jie)構(gou)上與四環素(su)類抗(kang)菌(jun)藥物相似，可能存在相似的不良反(fan)應。此(ci)類不良反(fan)應包括：光(guang)敏感性、假性腦瘤(liu)、胰腺炎(yan)以及抑制蛋白合成作用（后者導致BUN升高、氮(dan)質血癥(zheng)、酸中毒和高磷酸鹽血癥(zheng)）。

   在cIAI患者中進行的臨床試驗中，手術傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應該監測延遲愈合的患者，以監測二重感染。

   如果開始替加環素治療后發現cSSSI或cIAI以(yi)外的(de)感染(ran)灶，應該考慮采用(yong)治療(liao)當前特定(ding)感染(ran)類型的(de)有效的(de)其(qi)他抗菌治療(liao)方案。

   替(ti)加環素尚(shang)未被批(pi)準用于復雜性皮膚和軟組織感(gan)染、復雜性腹內感(gan)染、社區獲得性細菌性肺炎（CABP）以外的其他(ta)臨床適應癥(zheng)。不建議(yi)將(jiang)替加環素用(yong)于尚未(wei)批準的適應癥(zheng)。

   3）耐藥菌(jun)的出現

   在未確診或高度懷疑細菌(jun)感(gan)染(ran)情況下，處方本品不(bu)僅(jin)不(bu)會使(shi)患者獲益，還會增(zeng)加耐藥(yao)菌(jun)出(chu)現的危(wei)險性(xing)。

   在伴有重度基礎(chu)疾病的(de)患者(zhe)中，使用替加環(huan)素治療感染的(de)經驗(yan)有限。

   在復(fu)雜(za)性皮(pi)膚(fu)和軟組織感染臨床試驗(yan)中(zhong)，替加環素治療組最常見(jian)的感(gan)染(ran)類型是蜂窩組織炎(yan)（58.6%），其次是重度膿腫（24.9%）。伴(ban)有重度基礎疾病的患者(zhe)（如免(mian)疫功能(neng)受損）、褥瘡感染(ran)患者(zhe)或(huo)感染(ran)需(xu)要14天以上治療的(de)患(huan)者(zhe)（如(ru)壞死性筋膜炎）沒有入組(zu)。少數入組(zu)患(huan)者(zhe)有伴隨(sui)疾病，如(ru)糖(tang)尿病（25.8%）、周圍(wei)血管疾病（10.4%）、靜(jing)脈內藥物濫用(yong)（4.0%）和HIV感染（1.2%）。在同時發生菌血癥的患者中（3.4%），治(zhi)(zhi)療(liao)經驗也(ye)有限。因此(ci)，這些患(huan)者應該謹慎治(zhi)(zhi)療(liao)。在糖(tang)尿病(bing)足感染(ran)患(huan)者中進行的一項(xiang)大(da)規模研究中，結果顯示替加(jia)環(huan)素的效果不(bu)如對照藥(yao)物(wu)，因此(ci)，不(bu)建議在這些患(huan)者中使用替加(jia)環(huan)素。

   在復雜性(xing)腹內感染臨(lin)床試驗(yan)中(zhong)，替加環素治療組最常見的感染類型(xing)是復雜性(xing)闌尾炎（50.3%），其次是較少(shao)報告的其他診斷，如(ru)復(fu)雜性膽囊炎（9.6%）、腸穿孔（9.6%）、腹腔內膿(nong)腫（8.7%）、胃或十(shi)二指腸潰(kui)瘍穿孔（8.3%）、腹(fu)膜炎(yan)（6.2%）和復(fu)雜性憩室炎（6.0%）。在這些患者(zhe)中(zhong)，77.8%伴(ban)有(you)外(wai)科臨床癥狀(zhuang)表現明(ming)顯的腹膜炎。少數(shu)患(huan)者伴(ban)有(you)重度基礎疾病，如免疫功能受損患(huan)者，APACHE II評分>15的患者（3.3%）或外科臨床癥(zheng)狀表現明顯的多(duo)發性(xing)腹(fu)內膿(nong)腫患(huan)者（11.4%）。在同時發生菌血癥的患者(zhe)中（5.6%），治療經驗(yan)也(ye)有限(xian)。因此，這些患(huan)者(zhe)應該謹慎(shen)治療。

   在繼(ji)發于臨(lin)床上明(ming)顯的腸(chang)穿孔的復雜性腹內感染（cIAI）重病患(huan)者(zhe)，或初期膿毒(du)癥或膿毒(du)性休克患(huan)者(zhe)中，使用替加環素時應該考(kao)慮(lv)聯合抗(kang)菌治療。

   尚未明確膽(dan)汁淤積對替(ti)加環素藥代(dai)動力學的(de)影響。膽(dan)汁排泄大約占替(ti)加環素總體排泄的(de)50%。因此，應該密切監測發(fa)生膽汁淤積的(de)患者。

   如果替加環(huan)素與抗凝血(xue)劑(ji)同(tong)時給藥，應該使用凝血(xue)酶原時間或其他合適的抗凝試驗(yan)監(jian)測患者(zhe)。

   幾乎(hu)所有(you)抗菌藥(yao)都(dou)報告偽(wei)膜性結腸(chang)炎(yan)，其嚴重程度可以是輕度至威脅生命。因此，如(ru)果患者在(zai)任何抗菌藥(yao)給(gei)藥(yao)期間或給(gei)藥(yao)后發生腹瀉，應(ying)該考(kao)慮這個診(zhen)斷，這很重要。

   4）兒童人群

   鑒于臨床經(jing)驗(yan)十分(fen)有限，對于8歲及以上(shang)兒童(tong)患者(zhe)，替加環素僅限于治療其它抗生(sheng)素不適(shi)用的復雜(za)感染，并需(xu)經過(guo)有經驗的臨床醫生(sheng)討論后方可(ke)使用。

   在兒童和(he)青(qing)少(shao)(shao)年(nian)中，惡心和(he)嘔吐是很常見的不良(liang)反(fan)應。應注(zhu)意可能(neng)會發(fa)生的脫水。在兒童患者(zhe)中，替加環素的輸(shu)注(zhu)時(shi)間至少(shao)(shao)60分鐘(zhong)。

   據報告，腹(fu)痛在(zai)兒(er)童(tong)中如(ru)在(zai)成人(ren)中一樣常見。腹(fu)痛可(ke)能是胰腺炎的征象。如(ru)果出現胰腺炎，應(ying)停止替(ti)加(jia)環素治(zhi)療。

   在開始(shi)替加環素(su)治(zhi)療(liao)之前應(ying)監測(ce)肝功(gong)能(neng)檢查(cha)、凝血(xue)參數、血(xue)液學參數、淀粉酶(mei)和脂肪(fang)酶(mei)，且(qie)在治(zhi)療(liao)期間也應(ying)定期進行這些監測(ce)。

   8歲以(yi)下(xia)兒(er)童禁用(yong)替加(jia)環素，因為該(gai)年齡段尚(shang)缺乏安(an)全性和療效數據且本品可能會造成永(yong)久性牙齒變(bian)色。

   3、患(huan)者須(xu)知(zhi)

   應(ying)該(gai)告(gao)知患者，包括本(ben)品(pin)在內的抗菌藥(yao)物(wu)(wu)應(ying)該(gai)僅用于(yu)治療細菌感(gan)(gan)染。不(bu)能(neng)用于(yu)治療病毒(du)感(gan)(gan)染（如普通感(gan)(gan)冒）。當采用本(ben)品(pin)治療細菌感(gan)(gan)染時，應(ying)該(gai)告(gao)知患者，盡管療程早期通常可感(gan)(gan)覺病情好轉，但藥(yao)物(wu)(wu)應(ying)該(gai)繼續使用。遺漏(lou)給(gei)藥(yao)或未完成(cheng)全(quan)部(bu)治療過(guo)程可導致：(1) 降低(di)及時(shi)治療(liao)的有效性；(2) 增(zeng)加細菌(jun)(jun)出現耐藥的可能性，使得將來不能應用本品或其他抗菌(jun)(jun)藥物(wu)治療。

   腹(fu)瀉是由抗生(sheng)素引(yin)起(qi)的常見問題，通常在停用抗生(sheng)素后(hou)(hou)終止。有時在開始(shi)接受抗生(sheng)素治(zhi)療后(hou)(hou)，甚至在最后(hou)(hou)一劑抗生(sheng)素后(hou)(hou)的兩(liang)個月或數月，患者(zhe)會(hui)有水樣便(bian)和(he)血便(bian)（有或沒有胃(wei)痙攣(luan)和(he)發熱）。如果發生(sheng)，患者(zhe)應該盡快告知(zhi)醫生(sheng)。

   4、對駕(jia)駛和機器操(cao)作能(neng)力的影響

   可能發生頭暈，這會(hui)影響駕駛和機器操作能力。

   5、其他(ta)

   替(ti)加環素在有嚴重基礎疾(ji)病(bing)的感染患者中的治療經驗(yan)有限。

   本(ben)品輔料中(zhong)包(bao)含牛源性乳糖，因(yin)此可能含有微量的(de)(de)牛乳蛋(dan)白（牛乳過(guo)(guo)敏(min)原）。已明確對牛乳過(guo)(guo)敏(min)的(de)(de)患者(zhe)禁用(yong)本(ben)品（參見【禁忌(ji)】），疑似對牛乳過(guo)(guo)敏(min)的(de)(de)患者(zhe)慎用(yong)本(ben)品，尤其(qi)是(shi)兒童。使用(yong)本(ben)品治療過(guo)(guo)程中(zhong)如出現過(guo)(guo)敏(min)癥(zheng)狀(zhuang)，應(ying)(ying)考慮(lv)牛乳蛋(dan)白引起的(de)(de)過(guo)(guo)敏(min)反應(ying)(ying)（參見【禁忌(ji)】），應(ying)(ying)停用(yong)本(ben)品，并對患者(zhe)的(de)(de)病癥(zheng)進行相應(ying)(ying)治療。

   【孕婦(fu)及哺乳期婦(fu)女用藥(yao)】

   妊(ren)娠期婦(fu)女

   致畸效應(ying)

   妊(ren)娠(shen)婦女服(fu)用替加環(huan)素(su)可能引(yin)起胎(tai)兒毒性（見【生殖毒性】項下相(xiang)關內(nei)容(rong)）。

   尚(shang)未有在(zai)妊娠婦女(nv)中進(jin)行關(guan)于替加環素的、足夠(gou)的、對照良好的研究。本品(pin)只有在(zai)對胎(tai)兒的潛在(zai)利(li)益超(chao)過潛在(zai)風險時才可考慮在(zai)妊娠期間使用(yong)。

   哺乳期婦女

   應用¹⁴C標記的(de)(de)替(ti)(ti)加環(huan)(huan)素(su)(su)進行動物研究，結果提示替(ti)(ti)加環(huan)(huan)素(su)(su)易于經(jing)泌乳(ru)大鼠的(de)(de)乳(ru)汁分泌。替(ti)(ti)加環(huan)(huan)素(su)(su)口服(fu)生物利用度有限，與此一致的(de)(de)是，哺乳(ru)小狗經(jing)母乳(ru)喂養獲得的(de)(de)替(ti)(ti)加環(huan)(huan)素(su)(su)全身(shen)暴露量微(wei)(wei)乎其微(wei)(wei)。

   尚不清(qing)楚本品是否經人(ren)乳分泌。因為許(xu)多藥(yao)物經人(ren)乳分泌，所以本品應用(yong)于(yu)乳母時應謹慎。

   【兒童用藥(yao)】

   由于在(zai)成年患者的(de)研究中觀察(cha)到(dao)接受替加環素治療者的(de)死亡率增加，因(yin)(yin)此未(wei)進(jin)一步評價兒童應用替加環素的(de)療效(xiao)與(yu)安全性。因(yin)(yin)此，不推薦18歲以下(xia)兒(er)童使用。

   對于無其(qi)他(ta)藥物可(ke)用(yong)的感染(ran)，經有經驗(yan)的感染(ran)科醫生(sheng)(sheng)或臨床醫生(sheng)(sheng)討論后，本品適(shi)用(yong)于治(zhi)療8歲及以上兒童患(huan)者在下(xia)列情況下(xia)由特(te)定(ding)細菌的(de)敏感菌株所致感染。基(ji)于(yu)兒科患(huan)者藥代(dai)動(dong)力(li)學研究(jiu)的(de)數(shu)據，推薦(jian)了8至17歲兒科患者(zhe)的用(yong)藥(yao)劑量（見【用(yong)法用(yong)量】），以(yi)在沒有(you)其他可(ke)用(yong)抗菌藥(yao)物的情(qing)況下參考。

   因為藥物對牙齒(chi)發育的作用，不推薦用于8歲以(yi)下患者。

   【老年(nian)用藥】

   在III期臨(lin)床(chuang)試(shi)驗共2514名接受本品治療(liao)的(de)患(huan)者中，65歲及以上共664名，75歲及以(yi)上共288名。這些老年(nian)患(huan)者(zhe)在總體安全性或療效上與年(nian)輕患(huan)者(zhe)相比(bi)無非預期的差(cha)異，但不能(neng)除(chu)外一些老年(nian)患(huan)者(zhe)更容易出現不良事件。

   在使(shi)用單(dan)劑量為100 mg替加環素時，健康老年受試者和年輕受試者的替加環素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學】。

   【藥物相互作用】

   在(zai)藥(yao)物相互作用研究中，同時(shi)給(gei)予健康受試者本(ben)品(pin)（首劑100mg，然后每12小(xiao)時50mg）和地高辛（首劑0.5mg繼之(zhi)0.25mg口服，每24小時一次）。替加環素能(neng)使(shi)地高辛的C_max輕度降(jiang)低13%，但對地高辛(xin)的AUC或清除率并無(wu)影響。以ECG間期改變作為(wei)衡量標(biao)準，C_max的(de)輕(qing)度改變并未影響(xiang)地高辛的(de)穩態藥效學(xue)效應。另外，地高辛不(bu)影響(xiang)替加環素的(de)藥代動力學(xue)特性(xing)。因此，本品與地高辛合用時兩者(zhe)均(jun)無需調整劑(ji)量。

   健(jian)康受試者同時應用本品（首劑100mg，然后每12小時(shi)50mg）和(he)華法令（單劑(ji)量(liang)25mg）可導致R-華法令和S-華法(fa)令的(de)清除率分別減少40%和23%，C_max分別升(sheng)高38%和43%，AUC分別增加68%和29%。替加(jia)環素未顯著改(gai)變華法令對INR的(de)影響(xiang)。另外(wai)，華法(fa)令未(wei)對替加環素的(de)藥代(dai)動力學特(te)性造成影響(xiang)。然而，替加環素與(yu)華法(fa)令合(he)并用藥應該監測凝血(xue)酶(mei)原(yuan)時間或其(qi)他合(he)適的(de)抗凝試驗。

   人肝微(wei)粒體體外研究(jiu)結果提示，替加環素不抑制(zhi)下列6種細胞色素P450（CYP）亞型所介(jie)導的代謝過(guo)程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預期替(ti)加環(huan)素不會改變(bian)需經上述代(dai)謝酶(mei)代(dai)謝的(de)藥物的(de)代(dai)謝過程。另外，因為替(ti)加環(huan)素的(de)代(dai)謝并不廣泛，預期那些(xie)抑制或誘導(dao)這些(xie)CYP450亞型活性的藥物不會影響(xiang)本品的清除率(lv)。

   使用Caco-2細胞進行的體外研究(jiu)顯示，替加環素沒有抑制地(di)高辛外排，這表明替加環素并(bing)非(fei)P-糖(tang)蛋白(bai)（P-gp）抑制劑。此體(ti)外信(xin)息與上述體(ti)內藥物相(xiang)互作用研究中替(ti)加環素對地高辛清除率無影響的這一發現相(xiang)符(fu)。

   使用過量表達P-gp的(de)細胞系進行(xing)的(de)一項體外研(yan)究顯示，替(ti)加(jia)環素是(shi)P-gp的底物。對于P-gp介導(dao)的(de)轉(zhuan)運在替加環素體內處(chu)置過程中的(de)潛在作用，目前尚不清楚。與P-gp抑(yi)制劑(ji)（例如酮康唑(zuo)或環孢(bao)素）或P-gp誘導劑(ji)（例(li)如利福平）合用可能會影(ying)響(xiang)替(ti)加環(huan)素的(de)藥(yao)代動力學。

   抗生素與口服避孕(yun)藥(yao)同時使用可導致口服避孕(yun)藥(yao)作用降低(di)。

   【藥物(wu)過(guo)量(liang)】

   替加(jia)環素(su)過量尚(shang)無特殊治療措施。單(dan)劑量靜脈給(gei)予(yu)健(jian)康(kang)志愿者替加(jia)環素(su)300mg（60分鐘以上）可導致惡(e)心和嘔吐(tu)的發(fa)生(sheng)率增加。血液透析不能顯著(zhu)清除替加環素(su)。

   【藥(yao)理(li)毒理(li)】

   藥(yao)理作用

   替加環素通過與(yu)核糖體30S亞單位結合、阻止氨(an)酰化tRNA分子進(jin)入核糖體A位(wei)而抑制細菌(jun)蛋白質合(he)成。這(zhe)阻止了肽鏈因(yin)合(he)并氨基(ji)酸(suan)殘(can)基(ji)而延長。替(ti)加環素受(shou)四環素類兩大耐藥機(ji)(ji)制（核糖體保護(hu)和外排機(ji)(ji)制）的影響較小。相應地，體外和體內(nei)試驗證實替(ti)加環素具有廣譜抗(kang)(kang)菌(jun)活性。尚未發(fa)現替(ti)加環素與其他抗(kang)(kang)生素存在(zai)交叉耐藥。替(ti)加環素不受(shou)β內(nei)酰(xian)胺酶（包(bao)括(kuo)超(chao)廣譜β內酰(xian)胺酶(mei)）、靶(ba)位修(xiu)飾、大環內酯類外排泵或(huo)酶(mei)靶(ba)位改變（如旋轉酶(mei)/拓撲(pu)異(yi)構酶(mei)）等(deng)耐藥機制的影響。然而，一(yi)些產ESBL的菌(jun)株可(ke)能通過其他耐(nai)藥(yao)機制對替加環(huan)素產生耐(nai)藥(yao)性(xing)。體外研究未證實(shi)替加環(huan)素與其他常用抗菌(jun)藥(yao)物存在拮抗作用。總體上說，替加環(huan)素為抑菌(jun)劑。

   抗(kang)微生(sheng)物(wu)活(huo)性：

   無論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性：

   革(ge)蘭(lan)陽性菌

   糞(fen)腸(chang)球(qiu)菌（僅限萬古霉(mei)素敏(min)感菌株）

   金黃色葡萄球菌（甲氧(yang)西林敏感及耐(nai)藥菌株）

   無乳(ru)鏈球菌

   咽頰炎鏈球菌(jun)族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）

   肺炎(yan)鏈(lian)球菌(jun)（青霉素(su)敏感菌(jun)株）

   化膿性鏈球菌

   革蘭陰性菌

   弗勞地枸(gou)櫞酸桿菌

   陰(yin)溝(gou)腸桿菌

   大(da)腸(chang)埃希菌

   流感(gan)嗜血桿菌

   產酸克雷伯菌(jun)

   肺(fei)炎克雷伯菌

   嗜肺軍團菌

   厭氧菌(jun)

   脆(cui)弱擬桿(gan)菌

   多形擬桿(gan)菌

   單形擬桿菌

   普(pu)通擬(ni)桿菌

   產氣莢膜梭菌

   微小消(xiao)化鏈球菌(jun)

   體外研(yan)究資(zi)料證實替加環素對下列細(xi)菌具有(you)抗菌活性，但其臨床意義尚不(bu)清楚(chu)。這些(xie)細(xi)菌中至少90%菌株的體外最低抑菌濃度（MICs）低于或(huo)等于替(ti)加環(huan)素對類似菌屬或(huo)微(wei)生(sheng)物群的敏感(gan)(gan)臨界濃度。然而替(ti)加環(huan)素治(zhi)療這些細菌所(suo)致(zhi)臨床感(gan)(gan)染(ran)的安全(quan)性(xing)和有效性(xing)尚未被足夠的對照良好的臨床試(shi)驗(yan)所(suo)證(zheng)實。

   革蘭陽(yang)性菌(jun)

   鳥腸(chang)球菌

   酪(lao)黃腸球菌

   糞腸(chang)球菌(jun)（萬古霉素耐(nai)藥(yao)菌株）

   屎腸球菌(jun)（萬(wan)古霉素敏感和耐藥菌株）

   雞鶉腸(chang)球(qiu)菌(jun)

   產單(dan)核細胞(bao)李斯特(te)菌

   表(biao)皮葡萄(tao)球菌（甲氧西(xi)林敏(min)感及(ji)耐藥菌(jun)株）

   溶血葡(pu)萄球菌

   革蘭陰性(xing)菌

   鮑曼不動(dong)桿菌*

   嗜水氣單胞菌(jun)

   克氏檸檬酸桿(gan)菌

   產氣腸桿菌(jun)

   流(liu)感嗜血桿(gan)菌（氨芐(xia)西林耐(nai)藥株）

   副流(liu)感嗜血桿菌

   多殺巴斯德菌

   粘(zhan)質沙雷菌

   嗜麥芽窄食單胞菌(jun)

   厭氧菌

   吉(ji)氏擬桿菌

   卵(luan)性擬(ni)桿(gan)菌(jun)

   消化鏈球菌屬

   紫單胞菌屬

   普雷(lei)沃菌屬

   其他細菌(jun)

   膿腫分枝(zhi)桿菌

   偶發分枝桿菌

   *已有不動桿菌感染使用替加環素標準治療期間出現耐藥性的報道，這種耐藥性歸結于多重耐藥（MDR）外排泵機制。監測(ce)(ce)感染復(fu)(fu)發對(dui)患(huan)者非常重要，這樣的(de)病例建議更頻(pin)繁檢測(ce)(ce)。如果疑似(si)復(fu)(fu)發，血液和其他(ta)標(biao)本應被(bei)采(cai)集并培(pei)養現有細菌(jun)。所有分離菌(jun)株應被(bei)鑒(jian)定(ding)并進(jin)行對(dui)替(ti)加環素及其它合(he)適的(de)抗菌(jun)藥(yao)的(de)敏感性檢測(ce)(ce)。

   藥(yao)敏試(shi)驗(yan)方(fang)法：

   在可能(neng)時(shi)，臨(lin)(lin)床(chuang)微生(sheng)物學(xue)實(shi)驗(yan)室應(ying)該(gai)為臨(lin)(lin)床(chuang)醫(yi)生(sheng)提供關于(yu)(yu)醫(yi)院獲得性(xing)及(ji)社區獲得性(xing)病(bing)原菌(jun)的(de)藥(yao)敏概(gai)況的(de)定期報(bao)告(gao)，此報(bao)告(gao)應(ying)當(dang)是(shi)當(dang)地醫(yi)院及(ji)執業地區所用(yong)抗菌(jun)藥(yao)物體(ti)外藥(yao)敏試驗(yan)結果的(de)總結。這些報(bao)告(gao)有助于(yu)(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)醫(yi)生(sheng)選擇用(yong)于(yu)(yu)治(zhi)療的(de)抗菌(jun)藥(yao)物。

   稀釋法

   抗菌藥物最(zui)低抑菌濃度（MICs）的測定(ding)采用定(ding)量法(fa)。這(zhe)些(xie)MICs 可(ke)用于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應采(cai)用標準化測(ce)試方(fang)法（肉湯稀釋法和(he)/或(huo)瓊脂稀釋法或(huo)微量稀釋法）來確定(ding)。對于使用肉湯稀釋法監(jian)測需氧(yang)菌，MICs須在新鮮配制（12小時內）的測試介(jie)質中進(jin)行。MICs 值應該根據表3所提供的標準進(jin)行(xing)判(pan)讀。

   擴(kuo)散法

   需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應(ying)采用標(biao)準化(hua)測(ce)(ce)試方法測(ce)(ce)定抑菌圈尺寸。此操作使用15μg替加(jia)環(huan)(huan)素浸漬(zi)紙(zhi)(zhi)片以檢測微(wei)生物對(dui)替加(jia)環(huan)(huan)素的敏(min)感性。紙(zhi)(zhi)片擴散法(fa)折點見(jian)表3。

   厭氧(yang)技術(shu)

   由于肉湯稀釋(shi)法的質控參數尚(shang)未確(que)立，替(ti)加環素厭氧藥敏(min)試驗應該采用瓊(qiong)脂(zhi)稀釋(shi)法進行。

   表3. 替(ti)加環素藥敏(min)試驗結果判讀(du)標準

^a 近期未分(fen)離到耐藥菌株，所以預先排除了“敏感”之外(wai)的其他任(ren)何結果定義。MIC結(jie)果提示“不敏(min)感”的菌(jun)株應(ying)該(gai)提請參考實(shi)驗室進行進一(yi)步檢(jian)測。

^b 替加環素對摩根菌屬、變形桿(gan)菌屬和普魯(lu)威登菌屬(shu)的(de)體外抗菌(jun)活(huo)性降低。

^c 瓊脂(zhi)稀釋(shi)法

報告結果為“敏感”（S）時表示，抗(kang)菌藥(yao)物在(zai)感染部位達(da)到(dao)通常可達(da)到(dao)的濃度時很(hen)可能能夠抑制(zhi)病原(yuan)體生長。報告為“中度(du)”（I）則提示結果可疑，如果微生物(wu)對(dui)替代藥物(wu)、臨床可得(de)藥物(wu)不夠敏(min)感，那么應該(gai)重復檢測。此分類(lei)意味著在(zai)藥物(wu)生理性濃集(ji)的(de)身體部位(wei)或在(zai)可以(yi)高劑量使(shi)用藥物(wu)的(de)情(qing)況下，此類(lei)藥物(wu)具(ju)有臨床適用性。此分類(lei)也提供了(le)一個緩(huan)沖地帶，以(yi)免因(yin)細小的(de)未能(neng)控制的(de)技術因(yin)素導致(zhi)判讀(du)時出現大的(de)偏差。“耐藥”（R）表示抗菌藥(yao)物即使達到通常可(ke)達到的(de)濃度(du)，也可(ke)能(neng)無法(fa)抑制病原體(ti)生長；應選擇其他(ta)療法(fa)。

質量(liang)控制

標準(zhun)化(hua)藥敏試(shi)(shi)(shi)驗(yan)程序需要采用實驗(yan)室質控措施，以監測(ce)并確保本(ben)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)所用用品(pin)和(he)試(shi)(shi)(shi)劑(ji)的準(zhun)確性和(he)精密性，以及(ji)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)執行人員的操作方法正確。標準(zhun)替加環(huan)素(su)粉末應能提供以下表4所示的MIC值范圍(wei)。采用15 μg替加環素紙片的擴散技術應該達到表4所示的標準。

表(biao)4 替(ti)加環素所(suo)能接受(shou)的質量控制(zhi)范圍

質控菌株	最低抑菌濃度 （μg/ml）	紙(zhi)片擴(kuo)散(san)法 （抑(yi)菌圈直徑，mm）
金黃(huang)色葡萄球(qiu)菌 ATCC 25923	不適用	20-25
金黃(huang)色葡萄(tao)球菌(jun) ATCC 29213	0.03-0.25	不適用
大腸(chang)埃希菌(jun) ATCC 25922	0.03-0.25	20-27
糞腸球(qiu)菌 ATCC 29212	0.03-0.12	不適用
肺炎鏈球(qiu)菌 ATCC 49619	0.015-0.12	23-29
流感嗜血桿菌ATCC 49247	0.06-0.5	23-31
淋球菌 ATCC 49226	不適(shi)用(yong)	30-40
脆(cui)弱(ruo)擬桿菌a ATCC 25285	0.12-1	不適用
多形擬桿菌a ATCC 29741	0.5-2	不適用
遲緩埃格(ge)特菌(jun)a ATCC 43055	0.06-0.5	不適用(yong)
艱難(nan)梭(suo)菌(jun) ATCC 70057	0.125-1	不適用
銅(tong)綠假單胞菌b ATCC 27853	不(bu)適(shi)用	9-13

ATCC = 美國(guo)標準(zhun)菌(jun)庫

^a 瓊脂(zhi)稀(xi)釋法

^b銅綠(lv)假單胞菌僅用于(yu)質量控制。

毒(du)理研(yan)究

遺傳毒(du)性(xing)：

在一組測試（包括中國倉鼠(shu)卵巢（CHO）細(xi)胞體(ti)外(wai)染色體(ti)畸變試驗、CHO細胞（HGRPT基因(yin)座(zuo)）體外(wai)正向(xiang)突(tu)(tu)變試驗(yan)、小鼠(shu)淋巴瘤細胞體外(wai)正向(xiang)突(tu)(tu)變試驗(yan)以及體內(nei)小鼠(shu)微核試驗(yan)）中(zhong)，均(jun)未發(fa)現替加(jia)環素具有致突(tu)(tu)變或致染色體斷裂(lie)作用。

生殖毒性(xing)：

以AUC計(ji)算，替加環素的暴露(lu)劑(ji)量即(ji)便達到人(ren)每日劑(ji)量的5倍也不影響大鼠的交配(pei)或(huo)生育力，對雌性大鼠的卵巢或(huo)動情周期也無藥物相關性影響。

胚(pei)胎(tai)胎(tai)仔生殖毒性試驗中，以(yi)AUC計算，大鼠和兔(tu)的(de)替加(jia)環素暴露量（12和4 mg/kg/天劑量時分別為(wei)28 μg/mL·h和6 μg/mL·h）分(fen)別相當于(yu)人每日劑量的的5倍和1倍時，均可見母體(ti)毒性(xing)和(he)胎(tai)鼠或胎(tai)兔的體(ti)重輕度減輕，大鼠中(zhong)還可見恥(chi)骨(gu)、坐骨(gu)和枕骨(gu)骨化(hua)減少，第14肋骨(gu)退(tui)化發生率增加(jia)。

非臨(lin)床安全性研(yan)究發現，¹⁴C 標記的替加環素能通過胎(tai)(tai)盤進入胎(tai)(tai)仔組織。

致(zhi)癌性：

未(wei)進行動物終生研究以(yi)評價替加環(huan)素(su)的(de)致癌(ai)性。

重復給藥毒(du)性：

在2周(zhou)研究中，以AUC計算，分別給予大(da)鼠和犬8倍(bei)和10倍于人(ren)每日劑(ji)量(liang)(liang)的替加(jia)環素(su)暴露量(liang)(liang)時（給(gei)藥劑(ji)量(liang)(liang)為30和12mg/kg，暴露量分(fen)別為(wei)50 μg/mL·h和60μg/mL·h），可出現與骨髓抑制相(xiang)關的紅(hong)細胞、網織紅(hong)細胞、白細胞、血小(xiao)板減少。2周(zhou)給藥之(zhi)后，這些改變呈(cheng)可逆性(xing)。

給予大鼠(shu)替加環素之后(hou)未(wei)觀察到光敏感性證據。

其他：

大鼠和(he)犬(quan)靜脈推注替(ti)加環素，以(yi)AUC計算，暴露(lu)量(liang)分別相當于人(ren)每日劑量(liang)的14倍和3倍時，可導致組胺(an)反應。

【藥代動力學】

根據臨(lin)床藥理學研(yan)究(jiu)匯總資料(liao)，替加環素單(dan)劑量和多劑量靜脈給藥后的平(ping)均藥代動力學參數總結見表5。替加環素(su)靜脈輸(shu)注(zhu)時間大約30~60分鐘(zhong)。

表(biao)5. 替加環(huan)素的(de)平(ping)均藥代動(dong)力(li)學參數及其變異度（CV%）

C_max = 峰(feng)濃度；C_min = 谷(gu)濃(nong)度(du)；AUC = 藥時(shi)曲線下面(mian)積從零(ling)時(shi)至無限(xian)大; AUC_0-24h =藥時曲線下(xia)面(mian)積從零時至24小時; t_1/2 = 消除半衰(shuai)期; CL=清除率; CL_r =腎(shen)清除(chu)率(lv); V_ss = 穩態分布容積

^a 首劑100mg，繼之(zhi)50mg每(mei)12小時給藥。

^b 輸注(zhu)30 分(fen)鐘；

^c 輸注(zhu)60 分鐘。

1、分布

根據臨床(chuang)研究(jiu)（0.1~1.0μg/ml）觀察，替加環(huan)素的體外血漿蛋白結合(he)率范圍大約為71％~89％。替(ti)加環素的穩態分布容積平(ping)均500~700L（7~9L/kg），提示(shi)替加(jia)環素組織(zhi)分布廣泛，其分布超(chao)過其血漿容積(ji)。

33位(wei)健康志愿者接受替加(jia)環素首劑100mg繼之50mg每12小(xiao)時給藥之后，肺泡細胞中替加環素的AUC_0-12h（134μg·h/ml）比血清AUC_0-12h高約78倍，上皮細胞襯液中替加(jia)環素(su)的AUC_0-12h（2.28μg·h/ml）比血清AUC_0-12h約高32%。10位健(jian)康受試者的(de)皮(pi)膚水皰(pao)液中替(ti)加環素的(de)AUC_0-12h（1.61μg·h/ml）較血清(qing)AUC_0-12h約低(di)26%。

在單(dan)劑量研究中，在接(jie)受切除組織的擇期手(shou)術或醫療操作之前給(gei)予受試者替加環(huan)素100mg。與(yu)血(xue)清藥(yao)物濃度(du)相比，替加(jia)環素給(gei)藥(yao)4小時后膽囊（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、結腸（2.3倍(bei)，n=6）的藥物濃度較高，而滑(hua)液(ye)（0.58倍，n=5）和骨骼(ge)（0.35倍，n=6）的藥物濃度(du)(du)較低(di)。多(duo)劑(ji)量給藥后這些組織的替加環素濃度(du)(du)尚未進行研究。

2、代謝(xie)

替加(jia)(jia)環素的代(dai)謝(xie)并(bing)不廣泛。應用人肝微粒體、肝臟切片和肝細(xi)胞進行替加(jia)(jia)環素體外研(yan)究，結果僅產生痕量代(dai)謝(xie)產物(wu)。在接(jie)受(shou)¹⁴C-替加環素的男性健康志愿者中，替加環素是尿(niao)液和(he)糞便中發現的主要¹⁴C標記物質，但也可見葡萄(tao)糖醛酸苷、N-乙酰代(dai)謝產物和替加環素異構體(ti)（每種(zhong)成份均未超過給藥劑(ji)量(liang)的(de)10%）。

使用過量表達P-糖蛋白（P-gp）的細胞系進(jin)行的一項體外研究顯(xian)示，替加環素是P-糖蛋白（P-gp）的底(di)物(wu)。對于P-gp介導的轉運(yun)在替加環素體內(nei)過程(cheng)中的潛在作用，目前尚(shang)不清楚。

3、排泄

¹⁴C-替(ti)加(jia)環素給藥后糞便(bian)和尿液中放射活性的總(zong)回(hui)收(shou)率結果(guo)提(ti)示，替(ti)加(jia)環素給藥劑量的59%通過膽(dan)道/糞便排泄消(xiao)除，33%經尿液(ye)排泄。總劑量的22%以替(ti)加(jia)環(huan)素原(yuan)型經尿液(ye)排泄。總之，替(ti)加(jia)環(huan)素排泄的(de)主要(yao)途(tu)徑為替(ti)加(jia)環(huan)素原(yuan)型及(ji)其代謝產物的(de)膽汁分泌。葡萄(tao)苷(gan)酸化和替(ti)加(jia)環(huan)素原(yuan)型的(de)腎(shen)臟排泄為次(ci)要(yao)途(tu)徑。

4、特殊人群

肝功能(neng)損(sun)害

一項研究對10位(wei)輕度肝功能(neng)損害患者（Child Pugh分級A級）、10位中度肝功(gong)能(neng)損害患者（Child Pugh分級B級）、5位重(zhong)度(du)肝(gan)功能損害(hai)患者（Child Pugh分級C級）與23位年齡和體重相匹配的(de)(de)健康對(dui)照受試者進行比較(jiao)，結(jie)果(guo)發(fa)現輕度肝功能損(sun)害患(huan)者中替加環素的(de)(de)單劑量藥(yao)代(dai)動力學分布并(bing)未發(fa)生改變。然而，中度肝功能損(sun)害患(huan)者（Child Pugh分級B級）中替(ti)加(jia)環(huan)素的系統(tong)清除率(lv)減(jian)少(shao)25%，其半衰期延長23%。重度肝功(gong)能損害(hai)患者（Child Pugh分(fen)級C級）中替加(jia)環素的(de)系統清除率(lv)減少(shao)55%，其半衰期(qi)延長43%。當(dang)患者為(wei)嚴重肝功能損害時，必(bi)須進行劑量調整(zheng)。

腎功(gong)能(neng)損害

一項對6名重度腎功(gong)能損害患者(zhe)（肌酐(gan)清除率<30ml/min）、4名在血液(ye)透(tou)析前2小時應用替(ti)加環素的終末期(qi)腎病（ESRD）患(huan)者、4名在血(xue)液(ye)透析后1小(xiao)時(shi)應用替(ti)加環素的(de)終(zhong)末期腎病（ESRD）患者和6名健康對照(zhao)受試者(zhe)的單劑量(liang)(liang)研究進行了比較，結果發現任何腎(shen)功(gong)能損害患者(zhe)組替(ti)加環(huan)(huan)素的藥代動(dong)力(li)學特性均未(wei)見顯著(zhu)改變(bian)，替(ti)加環(huan)(huan)素也不能經(jing)過透析清除。所以腎(shen)功(gong)能損害或接受血液透析治療(liao)患者(zhe)無(wu)需調整本(ben)品的劑量(liang)(liang)。

兒童患(huan)者

有(you)兩項研究對(dui)替加環素的藥代(dai)動力學特性進行了研究。第一項研究中 8-16 歲兒童（n=24）接受(shou)了單(dan)劑量替加(jia)環素（0.5、1 或(huo) 2 mg/kg，分(fen)別(bie)不超過最高劑量50 mg、100 mg 和 150 mg），靜脈給藥時間 30 分(fen)鐘。第(di)二項研究中(zhong)8-11歲(sui)兒童接受了多劑量替加環素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超(chao)過最高劑量50 mg），每12小時靜脈給(gei)藥一次，給(gei)藥時間30分鐘。在這些(xie)研(yan)究中未給予(yu)負荷劑量。藥代動力學參數(shu)總結在表(biao)6中。

表6. 兒童中劑量歸一化為1 mg/kg后的替加環素C_max和AUC（平均值±標(biao)準差）

成人在接受推薦的(de)100 mg負(fu)荷劑量以及隨(sui)后每(mei)12小時50 mg劑量之后(hou)，其目(mu)標 AUC_0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

兩項研究的群體PK分析表明，在8歲(sui)及以上兒童中體(ti)重是替加環素清除率的協變量。8至<12歲兒童在每(mei)12小時(shi)1.2 mg/kg替加環素（最大劑量為每(mei)12小時(shi)50 mg）的(de)給藥方(fang)案下，以及(ji)12至<18青少年在每12小時50 mg的(de)給藥方案下得到(dao)的(de)暴露(lu)量均與成人在獲批準(zhun)的(de)給藥方案下得到(dao)的(de)暴露(lu)量相(xiang)當(dang)。

在這些研(yan)究中，有多(duo)名兒童的C_max值大于成人患者。因此，在兒童和青(qing)少年中(zhong)應注意(yi)替加環素的輸注速率。

老年患者

健康老年(nian)受試(shi)者（年(nian)齡65~75，n=15；年齡>75歲，n=13）和年輕受(shou)試(shi)者(zhe)（n=18）單(dan)劑量給予(yu)本(ben)品100mg之后的藥(yao)代動力(li)學特性并無顯著差異，因此無需根據(ju)年齡調整劑(ji)量(liang)。

性別

在參加臨床藥理學研究的38位(wei)女性和298位男性受(shou)試(shi)者的匯總分析(xi)中，女性受(shou)試(shi)者中替加環素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）與男性受試者無顯著(zhu)差異（22.8±8.7L/h）。因此(ci)無需(xu)根據性別調(diao)整替加環(huan)素的劑(ji)量。

種族

在參(can)加(jia)臨床(chuang)藥理(li)學研(yan)究(jiu)的73位亞裔受試者(zhe)、53位黑人受試者、15位西(xi)班牙裔受(shou)試者(zhe)、190位白(bai)人受(shou)試者和3位分(fen)類為“其他(ta)”的受試者(zhe)的匯(hui)總分析中，亞裔(yi)受試者(zhe)(28.8±8.8L/h) 、黑人受試(shi)者(zhe)（23.0±7.8L/h）、西(xi)班牙裔受試者（24.3±6.5L/h）、白人受試者（22.1±8.9L/h）和 “其(qi)他”受試(shi)者（25.0±4.8L/h）之間替加環素的平均（±SD）清除率(lv)無顯著差異。因此無需根據(ju)種族(zu)調整替加環素(su)的劑量。

【貯藏】避光，不(bu)超過25℃密閉保存。

【包裝(zhuang)】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，（1）1瓶(ping)/盒。（2）10瓶/盒(he)。

【有效期】24個月

【執行標準(zhun)】YBH10942021

【批準(zhun)文號】國藥準字H20183146

【藥品(pin)上市許(xu)可持有人】

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